Inhibitory neuraminidazy przeciw grypie ad

Jako klasa, inhibitory neuraminidazy są skuteczne przeciwko wszystkim podtypom neuraminidazy, a zatem przeciwko wszystkim szczepom grypy, kluczowemu punktowi w epidemii i gotowości na pandemię oraz ważnej przewadze nad adamantanami, które są skuteczne tylko przeciwko wrażliwym szczepom wirusa grypy A. Te nowe leki, jeśli są właściwie stosowane, mają ogromny potencjał zmniejszania skutków infekcji grypowej. Opracowanie cząsteczek inhibitorów neuraminidazy
Wszystkie wirusy grypy mają dwie powierzchniowe glikoproteiny, hemaglutyninę i neuraminidazę, które są antygenami, które definiują określony szczep grypy. Zmienność tych cząsteczek w czasie pozwala wirusowi uniknąć ludzkich odpowiedzi immunologicznych i dlatego wymaga formułowania nowej szczepionki każdego roku. Hemaglutynina jest cząsteczką wiążącą receptor kwasu sialowego i pośredniczy w wejściu wirusa do komórki docelowej. Neuraminidaza – docelowa cząsteczka związków będących inhibitorami neuraminidazy – rozszczepia reszty kwasu sjalowego receptora komórkowego, do którego przyłączone są nowo utworzone cząsteczki (Figura 1). To cięcie uwalnia wirusy, które mogą atakować nowe komórki. Bez neuraminidazy infekcja byłaby ograniczona do jednej rundy replikacji, rzadko wystarczającej do wywołania choroby. Neuraminidaza może również ułatwiać inwazję wirusową górnych dróg oddechowych, prawdopodobnie przez odszczepienie ugrupowań kwasu sialowego na mucynie, która kąpie komórki nabłonkowe dróg oddechowych.2
Zdolność analogów kwasu sialowego do stanu przejściowego do hamowania neuraminidazy wirusa grypy została po raz pierwszy rozpoznana w latach siedemdziesiątych, 3-5, ale projektowanie wysoce skutecznych inhibitorów stało się wykonalne, gdy analiza trójwymiarowej struktury neuraminidazy wirusa grypy 6 ujawniła lokalizację i strukturę miejsca katalitycznego. Silne inhibitory, takie jak zanamiwir, dokładnie naśladują naturalny substrat, dopasowują się do kieszeni miejsca aktywnego i angażują białko w najbardziej korzystne pod względem energetycznym oddziaływanie. 7-9 Zanamiwir podaje się drogą inhalacji doustnej, która dostarcza lek bezpośrednio do dróg oddechowych. Oseltamiwir został opracowany poprzez modyfikację zrębu analogu sialowego (w tym dodanie lipofilowego łańcucha bocznego), które pozwalają na stosowanie leku doustnie.
Farmakokinetyka
Zanamiwir nie jest biodostępny doustnie i jest sprzedawany jako suchy proszek do inhalacji. Jest on dostarczany bezpośrednio do dróg oddechowych poprzez inhalator (Diskhaler, Glaxo Wellcome), który trzyma małe torebki leku. Zanamivir jest silnie skoncentrowany w drogach oddechowych; 10 do 20 procent substancji czynnej dociera do płuc, a reszta jest osadzana w części ustnej gardła. Pięć do 15 procent całkowitej dawki jest wchłaniane i wydalane z moczem 11, co daje biodostępność 2 procent, cechę, która jest potencjalnie korzystna w sytuacjach, w których lek ogólnoustrojowy jest niepożądany. Stwierdzono, że stężenie leku w drogach oddechowych jest ponad 1000 razy większe niż 50-procentowe stężenie hamujące (IC50) dla neuraminidazy; dodatkowo działanie hamujące rozpoczyna się w ciągu 10 sekund – dwie korzystne cechy pod względem zmniejszenia prawdopodobieństwa pojawienia się odpornych na leki odmian wirusów.
Tabela 1
[hasła pokrewne: piperyna forte cena, kuba staszkiewicz, dentica ]
[podobne: jar kielnarowa, piperyna forte cena, kuba staszkiewicz ]