Modyfikatory genetyczne choroby płuc w mukowiscydozie ad 6

Spośród flankujących SNP tylko dwa bezpośrednio 5 TGF.1 (7381 i 7045, numer dostępu GenBank NT_011109) były znaczące, a te SNP były w silnej nierównowadze sprzężeń z -509 i kodonem 10 (Figura w dodatkowym dodatku). Wyniki wskazują, że te cztery SNP należą do bloku haplotypu i są zgodne z danymi o niższej rozdzielczości z Międzynarodowego Konsorcjum HapMap33. Testy równowagowe Hardy ego-Weinberga w obrębie grup dotkliwości dostarczały dalszych dowodów recesywnego działania kodonu 10 CC. genotyp (sekcja wyników dodatku dodatkowego). Dane te są zgodne ze związkiem pomiędzy ciężkością choroby a jednym lub większą liczbą polimorfizmów założycielskich na końcu 5 TGF.1 lub bezpośrednio w górę. Badanie replikacji
Tabela 4. Tabela 4. Charakterystyka pacjentów i genotypy 10 kodonu TGF.1 10 Uwarstwione według FEV1 i średniej wartości FEV1 zgodnie z genotypem 10 Genotyp (badanie replikacyjne). Wśród pacjentów uczestniczących w badaniu replikacji rozkład płci, wieku i FEV1 był reprezentatywny dla mieszanej populacji pediatrycznej i dorosłej pacjentów z mukowiscydozą (Tabela 4). Pierwotna analiza genetyczna wykazała silne powiązanie genotypu 10 CC z TGF. z niższymi wartościami FEV1, gdy pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy zgodnie z wartością FEV1 przy użyciu kryteriów pochodzących z początkowego badania (FEV1 w wieku 20 lat, <68 procent przewidywana wartość lub .68 procent) (tabela 4 i dodatek dodatkowy). Częstość występowania genotypu CC była dwukrotnie większa wśród pacjentów z FEV1 niższą niż 68 procent, tak jak wśród osób z FEV1 wynoszącą 68 procent lub więcej (P = 0,0002). Wynik nie był bardzo wrażliwy na próg dychotomiczny, ponieważ wartości P mniejsze niż 0,01 zostały osiągnięte dla progów FEV1 w zakresie od 65 do 74 procent przewidywanej wartości. Analiza wtórna wykazała również związek między genotypami 10 kodonu i FEV1 (P = 0,02); w szczególności FEV1 był niższy u pacjentów z genotypem CC niż u genotypów TC / TT (62,8 procent w porównaniu z 68,2 procentami przewidywanej wartości). Podobne wyniki zaobserwowano u pacjentów, którzy byli rozwarstwieni w zależności od tego, czy byli oni homozygotyczni pod względem mutacji .F508 (Tabela 4).
Dyskusja
Badania wykazały, że wiele polimorfizmów genetycznych działa jako modyfikujący chorobę płuc w mukowiscydozie, ale badania te obejmowały niewielką liczbę pacjentów, pacjentów z szerokim zakresem genotypów CFTR lub ograniczone fenotypy kliniczne, które nie odnosiły się do odległych wyników (przeżycie) .4-17,19,20 Aby zwiększyć prawdopodobieństwo zidentyfikowania modyfikatorów genetycznych istotnych dla wyniku klinicznego w mukowiscydozie, przeprowadziliśmy dwa kolejne badania w różnych próbkach pacjentów. Wstępne badanie przetestowało 10 potencjalnych genów modyfikujących, a badanie replikacji przeprowadzono w celu potwierdzenia TGF.1 jako ważnego modyfikatora w mukowiscydozie.
Wstępne badania wykorzystywały ekstremalny projekt fenotypu (zasadniczo kontrola przypadku) z pięcioma kluczowymi cechami. Po pierwsze, w celu zmniejszenia heterogenności genetycznej badaliśmy jedynie homozygotę .F508. Po drugie, na podstawie hipotezy, że niepożądane (i korzystne) warianty genetyczne segregowałyby się z ciężką (i łagodną) chorobą płuc, badaliśmy pacjentów w skrajności funkcji płuc (najniższy 25 percentyl i najwyższy 25 percentyl dla wieku)
[hasła pokrewne: zasłużony honorowy dawca krwi przywileje, dentica, klinika laryngologii warszawa ]
[podobne: lary zębatka, marpol bolesławiec, gastroskopia łódź ]