Modyfikatory genetyczne choroby płuc w mukowiscydozie ad 7

Po trzecie, ciężkość czynności płuc została określona za pomocą FEV1, czyli czynnościowej miary, która najlepiej koreluje ze stanem klinicznym i rezultatem.34,35 Po czwarte, klasyfikacja statusu płucnego (ciężka vs łagodna) została potwierdzona przez oszacowanie końcowego FEV1 dla każdego pacjenta na podstawie wcześniejszych pomiarów FEV1 w okresie pięciu lat przed rejestracją. W końcu, duża liczba pacjentów została zapisana w celu poprawy mocy statystycznej. Próbka była genetycznie homogenna dla .F508, a 96,7% pacjentów było białych; w związku z tym jest mało prawdopodobne, aby stratyfikacja populacji spowodowała pozorne powiązanie z fenotypem.36 Populacja próbna i projekt badania replikacji różniły się od początkowego badania w następujący sposób: większość pacjentów pochodziła z trzech miejsc (University of North Carolina w Chapel Hill, Case Western Reserve University lub Hospital for Sick Children, Toronto ), istniał szeroki zakres wartości spirometrycznych (tj. pacjenci nie byli wybrani wyłącznie z ekstremalnych fenotypów), a genotypy CFTR były mieszanymi mutacjami niewydolnymi trzustki (około 70 procent było homozygotycznych pod względem mutacji .F508). Pierwotna analiza badania replikacji została przeprowadzona na podstawie wstępnego badania, w którym zaobserwowano największe powiązanie genotypu CC z fenotypem, gdy dokonano porównania między pacjentami, których wartości FEV1 były poniżej 68 procent wartości przewidywanej, a tymi których wartości wynosiły 68 procent przewidywanej wartości lub więcej. Pomimo różnic w projektowaniu badania, populacji próbek i podejścia analitycznego, badanie replikacji wyraźnie potwierdziło, że genotyp 10 CC kodonu TGF.1 działał jako niekorzystny modyfikator choroby płuc w mukowiscydozie. Ponadto wielkość efektu (iloraz szans, w przybliżeniu 2,2) była podobna do tej z początkowego badania. Niepożądane genotypy TGF.1, które przedstawiamy, różnią się od tych, które znaleziono w dwóch poprzednich mniejszych badaniach dotyczących mukowiscydozy.
Poza biologiczną wiarygodnością TGF.1 jako modyfikatora choroby płuc (patrz poniżej), ostatnie badania asocjacyjne powiązały polimorfizmy TGF.1 z astmą i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. [29-32] Jednak badania te dotyczyły względnie niewielu polimorfizmów, pozostawiając otwartą możliwość że powiązania mogą wynikać z pobliskich przyczynowych genów w sprzężeniu nierównowagi z TGF.1. Nasze włączenie 31 SNPs flankujących TGF.1 znacznie zawęża możliwość istnienia genu modyfikującego w regionie (Figura 1). Dowody na związek obejmują koniec 5 TGF.1 i tylko jeden inny gen (MGC4093) o nieznanej strukturze i funkcji, który leży pomiędzy TGF.1 (-509) i SNP o numerze 7045. Transkrypty MGC4093 zostały zgłoszone w bibliotekach UniGene tkanki płucnej, ale Celedon i wsp.32 dowodzili, że MGC4093 można wykluczyć jako modyfikator przewlekłej obturacyjnej choroby płuc na podstawie skojarzeń obserwowanych pomiędzy TGF.1 a chorobą w dwóch próbkach białych pacjentów. Jedna próbka wykazała największy dowód wśród 3 SNP TGF.1, a druga próbka wykazała największe dowody wśród SNP 5 , -509 i kodonu 10. SNP 3 wykazują niewielki brak sprzężenia z SNP 5 , 33 i Celedon et glin
[przypisy: trabekuloplastyka, zasłużony honorowy dawca krwi przywileje, gastroskopia łódź ]
[patrz też: edermatologia, zslie1, eurorma ]