Modyfikatory genetyczne choroby płuc w mukowiscydozie

Polimorfizmy w genach innych niż gen transmutranowy glejaka mukowiscydozy (CFTR) mogą modyfikować ciężkość choroby płuc u pacjentów z mukowiscydozą. Metody
Przeprowadziliśmy dwa badania z różnymi próbkami pacjentów. Najpierw przebadano 808 pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji .F508 i zostali sklasyfikowani jako cierpiący na ciężką lub łagodną chorobę płuc, zgodnie z definicją najniższego lub najwyższego kwartylu wymuszonej objętości wydechowej w jednej sekundzie (FEV1), odpowiednio, dla wieku. Genotypowaliśmy 16 polimorfizmów w 10 genach zgłaszanych przez innych jako modyfikatory ciężkości choroby w mukowiscydozie i badano pod kątem asocjacji u pacjentów z ciężką chorobą (263 pacjentów) lub łagodną chorobą (545). W badaniu replikacji (drugim) testowaliśmy 498 pacjentów, z różnymi genotypami CFTR i zakresem wartości FEV1, dla związku genotypu 10 CC CC TGF.1 z niskim FEV1.
Wyniki
W początkowym badaniu znaczące alleliczne i genotypowe asocjacje z fenotypem obserwowano tylko w przypadku TGF.1 (genu kodującego transformujący czynnik wzrostu .1), w szczególności polimorfizmów -509 i 10 kodonu (wartości P uzyskane za pomocą dokładnego testu Fishera i regresji logistycznej w zakresie od 0,006 do 0,0002). Iloraz szans wynosił około 2,2 dla genotypu TGF.1 o najwyższym ryzyku (kodon 10 CC) w powiązaniu z fenotypem w przypadku ciężkiej choroby płuc. Badanie replikacji potwierdziło powiązanie genotypu 10 CC z kodonem TGF.1 z cięższą chorobą płuc w porównaniu z zastosowaniem dychotomicznej FEV1 dla stanu ciężkości (P = 0,0002) i wartości FEV1 bezpośrednio (P = 0,02).
Wnioski
Zmienność genetyczna końca 5 TGF.1 lub pobliskiego regionu górnego modyfikuje stopień zaawansowania choroby w mukowiscydozie.
Wprowadzenie
Mukowiscydoza jest recesywnym zaburzeniem genetycznym, które odzwierciedla mutacje w transbłonowym genie odpowiedzialnym za transmembranowy regulator konduktancji (CFTR). Klasyczne mukowiscydoza odzwierciedla dwa utracone allele, podczas gdy nieklasyczne mukowiscydoza charakteryzuje się co najmniej jednym zmutowanym allelem CFTR, który nadaje funkcja częściowa i, w większości przypadków, lepsze przeżycie.
Istnieje ogromna zmienność fenotypu płuc i przeżywalność w mukowiscydozie, nawet wśród pacjentów homozygotycznych pod względem najczęściej występującej mutacji, .F508.1,2 Chociaż wpływy środowiskowe mogą modyfikować chorobę kliniczną, istnieje prawdopodobnie dodatkowa zmienność genetyczna (tj. Obecność Geny modyfikujące 3), które przyczyniają się do ekspresji końcowego fenotypu.
Aby ocenić wpływ polimorfizmów genetycznych innych niż CFTR na fenotyp kliniczny, badaliśmy warianty 10 genów wcześniej zgłoszonych jako modyfikatory w mukowiscydozie, w tym geny kodujące .1-antyproteazę (.1AP) 4-8; enzym konwertujący angiotensynę (ACE) 9; receptor .2-adrenergiczny (ADR.2) 10; dwie S-transferazy glutationowe (GSTM1 i GSTP1) 11-13; interleukina-10 (IL10) 9; lektyna wiążąca mannozę 2 (MBL2) 14-18; syntaza tlenku azotu 3 (NOS3) 19; transformujący czynnik wzrostu .1 (TGF.1) 9,20; i czynnik martwicy nowotworów . (TNF.) .9,12 Przewodność chromowa powiązana z podłożem genetycznym może modulować fenotyp kliniczny w mukowiscydozie, ale specyficzne loci i geny nie zostały zidentyfikowane.
W początkowym badaniu testowaliśmy pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji .F508 i mieli jeden z dwóch skrajnych fenotypów związanych z funkcjonowaniem płuc (tj. Ciężkie lub łagodne upośledzenie) na podstawie hipotezy, że niepożądane i korzystne warianty genetyczne będą wzbogacony odpowiednio w tych dwóch grupach nasilenia choroby
[podobne: wyszukiwarka skierowań do sanatorium, gastroskopia łódź, endometrium o cechach proliferacji ]
[patrz też: szeridan, piri piri ciechocinek, acodin wikipedia ]