Mutacja genu lipazy ludzkiej lipoproteinowej jako najczęstsza przyczyna rodzinnej chylomikronemii u francuskich Kanadyjczyków ad 6

Sugeruje to, że podstawienie Pro . Leu207 nie ma większego wpływu na ekspresję genu lipazy lipoproteinowej. Jednakże znaczny spadek poziomu masy zmutowanego enzymu w pożywce hodowlanej odzwierciedla zmniejszenie wydzielania tej postaci lipazy lipoproteinowej lub wskazuje, że jest ona mniej stabilna i uległa szybkiej degradacji. Może to odzwierciedlać sytuację in vivo, ponieważ pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji Pro . Leu207, którym podano heparynę, mają przyrost przyrostu masy lipazy lipoproteinowej, który jest niższy niż u osób zdrowych. Jeden z najdłużej zachowanych regionów, który wykazuje całkowitą identyczność reszt w lipazie lipoproteinowej od ludzi, krów, myszy i świnek morskich, obejmuje reszty od 178 do 210 enzymu u ludzi i jest kodowany przez ekson 5. Większość substytucji pojedynczych nukleotydów w gen lipazy lipoproteinowej powodujący niedobór enzymu został znaleziony w eksonie 5. Odkrycie kolejnej mutacji w eksonie 5 wyraźnie pokazuje strukturalne i funkcjonalne znaczenie reszt kodowanych przez ten ekson.
Większość z 5 milionów Kanadyjczyków francuskich, którzy obecnie żyją w prowincji Quebec, to potomkowie około 8500 osadników, którzy wyemigrowali z Bretanii, Normandii i zachodnich prowincji Francji w latach 1608-1763.26 Kolejna ekspansja puli genów z powodu przybycia innych imigranci są ograniczone. Ze względu na względną izolację społeczną i językową obecna populacja francusko-kanadyjska wywodzi się w większości od założycieli. Wcześniej wysunęliśmy hipotezę, że wysoka częstość niedoboru lipazy lipoproteinowej u francuskich Kanadyjczyków jest wynikiem mutacji w genie lipazy lipoproteinowej u jednego lub więcej założycieli osadników. Wstępna analiza sugeruje, że mutacje te zostały wprowadzone do prowincji Quebec przez francuskich imigrantów w XVII i XVIII wieku, a badania nad pochodzeniem pacjentów wykazały, że region Perche, pomiędzy Paryżem a Normandią, jest prawdopodobnym centrum dyfuzja głównej mutacji w genie lipazy lipoproteinowej w tej populacji27. Powszechne pochodzenie jest poparte obserwacją, że wszystkie allele lipazy lipazowej z mutacją Pro . Leu207 mają ten sam haplotyp. Jest to zgodne z wcześniejszymi badaniami chorób genetycznych u ludzi, które ujawniły, że określone mutacje są często związane tylko z jednym haplotypem i mogą reprezentować zdarzenie u pojedynczego przodka. Ostateczne potwierdzenie efektu założycielskiego będzie zależało od wykrycia mutacji Pro . Leu207 u ludów Francji, którzy dzielą przodków z pacjentami francusko-kanadyjskimi.
Mutację Pro . Leu207 wykryto w 11 heterozygotach (6,1 procent) wśród 180 losowo wybranych pacjentów uczęszczających do kliniki lipidów, ale nie w żadnej z 170 osób normolipidemicznych, które chodzą do klinik genetycznych z innych powodów. Sugeruje to, że substytucja Pro . Leu207 może być nadmiernie reprezentowana wśród pacjentów z kanadyjskim kanadyjczykiem z hiperlipidemią i może wskazywać, że obniżone poziomy lipazy lipoproteinowej u nosicieli mogą przyczyniać się do rozwoju hiperlipidemii u tych pacjentów.21 Ta mutacja może być łatwo wykryta za pomocą analizy dot blot
[patrz też: dorota gwiazdowska, jar kielnarowa, gastroskopia łódź ]